一優(yōu)檢測
無菌生產(chǎn)相關(guān)的GMP提出依靠保護(hù)性氣流（ protective airflow ）機(jī)制來確保對空氣傳播污染的控制。除了保護(hù)性氣流外，驅(qū)動(dòng)氣流的壓差梯度還可確保對可能包括微生物攜帶顆粒 (MCP) 的空氣污染物進(jìn)行符合 GMP 的污染控制。通過煙霧研究進(jìn)行氣流可視化確效已被明確為 EU 和 PICS 附件 1 中的 GMP 要求。
前一版本 GMP 要求（包含在 2008 年版本的附件 1 中）：應(yīng)證明氣流模式不會帶來污染風(fēng)險(xiǎn)，例如應(yīng)注意確保氣流不會散布來自顆粒產(chǎn)生者、操作或機(jī)器的顆粒，到產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較高的區(qū)域。在更新后的附件 1中，“First Air” 的概念已成為一個(gè)關(guān)鍵要素。其被定義為“在接觸暴露的產(chǎn)品和產(chǎn)品接觸表面之前未被中斷，不可能在到達(dá)關(guān)鍵區(qū)域之前增加空氣污染的過濾空氣”廣泛的煙霧研究的要求以及將 First Air 防護(hù)納入 GMP 法規(guī)的強(qiáng)制要求，迫切需要更深入地理解氣流動(dòng)力學(xué)及其對無菌產(chǎn)品無菌生產(chǎn)的影響。這種轉(zhuǎn)變促使我們探索保護(hù)氣流的細(xì)微差別，特別是在計(jì)算流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 分析的背景下，以辨別氣流模式在不同情況下的功效。參與附件 1 實(shí)施的利益相關(guān)者受到First Air保護(hù)要求的影響，考慮到設(shè)計(jì)和通過煙霧研究氣流可視化進(jìn)行確認(rèn)。此類要求必須遵循 QRM 原則，其中過程理解和污染危害知識對于減輕產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和對患者的潛在傷害至關(guān)重要。風(fēng)險(xiǎn)緩解必須采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 方法，因?yàn)閱为?dú)監(jiān)測并不能保證產(chǎn)品無菌或滿足規(guī)定的生物負(fù)載限值。計(jì)算流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 模型有助于理解和表達(dá)不同關(guān)鍵工藝步驟的保護(hù)氣流流型和屬性。需要防止空氣污染，從而以避免無菌產(chǎn)品、產(chǎn)品容器和封閉件和/或制造和潔凈室技術(shù)的關(guān)鍵表面的質(zhì)量下降，這些表面可能是產(chǎn)品污染的間接來源。下面的圖顯示了適用于在屏障技術(shù)內(nèi)對敞口容器進(jìn)行無菌灌裝的 CFD，其中單向氣流 (UDAF）進(jìn)一步展現(xiàn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)上的局部“Frist Air”保護(hù)。CFD 的優(yōu)點(diǎn)是能夠在進(jìn)行氣流煙霧可視化研究的最終設(shè)計(jì)和執(zhí)行之前了解和模擬保護(hù)氣流。
CFD 模型考慮了灌裝點(diǎn)小瓶容器的Frist Air保護(hù)，考慮了在單個(gè)小瓶灌裝和 Nest 中灌裝多個(gè)小瓶的下流式垂直單向流和水平單向流的比較。
CFD 分析 – 顏色代表空氣流速分布：藍(lán)色為零空氣流速。 CFD 告訴我們有關(guān)保護(hù)氣流的信息，有助于表征 First Air 保護(hù)的屬性以及無菌工藝灌裝中開口容器的空氣污染風(fēng)險(xiǎn)。顯然，CFD 表明，如果保護(hù)氣流以向下（downflow）單向氣流和橫向（Cross）單向流的不同形式輸送，則存在顯著的差異影響。向下單向氣流表明確實(shí)提供了保護(hù)氣流的屬性。然而，很明顯，保護(hù)性氣流不會像以前認(rèn)為的那樣吹入開放的西林瓶和無菌產(chǎn)品上方，以保持這一關(guān)鍵工藝點(diǎn)和產(chǎn)品免受空氣污染。相反，西林瓶是一個(gè)“死區(qū)”，容器內(nèi)是“死空氣”（零速度）。憑借這一特性，Frist Air提供的是對開放容器周圍的保護(hù)空氣“屏障”，一旦該屏障被破壞或被干擾，容器中的無菌產(chǎn)品也就會受到污染。橫向單向流在灌裝位不表現(xiàn)出Frist Air保護(hù)的屬性 ，因?yàn)闅饬鹘?jīng)過一個(gè)開放的單個(gè)容器或一組容器后會出現(xiàn)過度湍流。很難看出開放容器上的這種水平氣流模式如何被視為符合附件 1 和 QbD - QRM 原則的Frist Air。在對 CFD 的進(jìn)一步分析中，還發(fā)現(xiàn)容器內(nèi)空氣的“死區(qū)”提供了產(chǎn)品發(fā)生霧化aerosolization的環(huán)境條件。在灌裝過程中，容器內(nèi)和空氣死區(qū)內(nèi)的局部產(chǎn)品霧化可能導(dǎo)致產(chǎn)品被帶出容器，從而污染容器的外表面和灌裝區(qū)域的局部。這種風(fēng)險(xiǎn)對于了解無菌產(chǎn)品含有毒、具有生物危險(xiǎn)或轉(zhuǎn)基因生物（例如病毒載體）的情況尤其重要。這些產(chǎn)品需要基于健康暴露水平 (HBEL) 的無菌保護(hù)策略，并且外部容器污染的 OEM 保護(hù)范圍必須通過與風(fēng)險(xiǎn)相稱的適當(dāng)措施來解決。保護(hù)氣流Protective airflows是針對與關(guān)鍵性相關(guān)的不同保護(hù)要求而定義的。
· 單向氣流 (UDAF) 被認(rèn)為位于提供“人員和流程”分離的屏障系統(tǒng)內(nèi)，例如隔離器和限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) (RABS)。
· 局部單向流 (Localised)-UDAF 被考慮用于保護(hù)區(qū)域至少有一側(cè)存在開放的工藝點(diǎn)，例如隔離器和 RABS 的“鼠洞”入口和出口點(diǎn)。
· A級送風(fēng)是保護(hù)性氣流，適用于西林瓶的封蓋，由于顆粒產(chǎn)生的固有原因，導(dǎo)致其區(qū)域進(jìn)行連續(xù)顆粒計(jì)數(shù)具有挑戰(zhàn)。
除軋蓋外，為任何其他區(qū)域指定 A 級送風(fēng)是不合適的，并且應(yīng)在應(yīng)用局部氣流保護(hù)區(qū)域中對局部保護(hù)氣流進(jìn)行確認(rèn)。
